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盐酸替罗非班联合PCI 治疗急性冠脉综合征合并糖尿病患者的疗效
  • 作者: 2012-12-4
  •  牛玉岭 彭雪梅 高晓东

    摘要:
    目的:
        观察国产血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班在治疗急性冠脉综合征(ACS)合并糖尿病(DM)患者经皮冠状动脉支架植入术(PCI)中的有效性和安全性。方法:选择2008年8月至2010年8月于我院行介入治疗的DM合并ACS患者160例, 随机分为:常规治疗组80例,PCI时常规应用阿司匹林、氯吡格雷及抗凝治疗;替罗非班组80例:在常规治疗的基础上合并应用替罗非班。比较两组患者术后24h及30d, 180d的主要不良心血管事件(MACE)及出血发生率。结果:两组患者基础情况及冠脉介入情况无明显差异。替罗非班组24 h及30d的 MACE 发生率明显低于常规治疗组(24 h:5.0%∶27.5%,P=0.023;  30 d:2.5%:22.5%,P=0.036), 两组均未发生严重出血,轻微出血并发症在两组间无明显差异(P=0.297)。在30d至180d的随访中两组患者的MACE发生率无显著性差异(P=0.672)。结论:国产盐酸替罗非班在急性冠脉综合征合并糖尿病患者的支架植入术中使用,能进一步减少24h、30d的主要不良心血管事件,出血事件没有显著增加,是安全和有效的。
        关键词:冠状动脉疾病; 糖尿病;替罗非班;血管成形术;经腔; 经皮冠状动脉
        Safety and efficacy of tirofiban hydrochloride in patients with acute coronary syndrome complicated diabetes undergoing  percutanous  coronary  intervention /NIU yu-ling, PENG Xue-mei,GAO Xiao-dong// Department of Cardiology,First Hospital of Beijing Fangshan District, Beijing, 102400,China
        Abstract: Objectives:  To evaluate  the efficacy and safety of  tirofiban  hydrochloride,a specific inhibitor of platelet glycoprotem II b/III a receptor , in treatment of  patients with acute coronary syndrome(ACS)  complicated diabetes mellitus(DM) undergoing percutanous coronary intervention(PCI).Methods: A Totally of 160 ACS patients complicated DM received PCI were enrolled and randomly divided into two groups :routine treatment group(n=80); tirofiban  group [ n=80,received  tirofiban (made in China) based on routine treatment ] .
        Result: Baseline clinical date and PCI date of the two groups had on significant   difference. Incidence rates of major adverse cardiovascular events(MACE) on 24h and 30d after PCI in tirofiban group were significantly lower than those of routine treatment group(24h:5.0%vs.27.5%, P=0.023;30d:2.5%vs.22.5%, P=0.036), No severe bleeding happened in the two groups and there was no significant difference between the two groups in complication of mild bleeding (P=0.297).During follow-up period (30d-180d ),there was no significant difference in incidence rate of MACE between the two groups (P=0.672).
        Conclusion:  The study results indicate that tirofiban hydrochloride could sately and effectively reduce the incidence of MACE without significant increase in bleeding in ACS  patients complicated  DM undergoing PCI. 
        Key words: coronary  artery disease; Diabetes mellitus ; Tirofiban ; Angioplasty,transluminal,percutaneous coronary
                             
        急性冠脉综合征(ACS)是由于各种原因导致血管内皮损伤、动脉粥样斑块破裂、诱发血小板激活、粘附、聚集而引起的一组急性临床综合征。ACS的发病机制中斑块破裂、血栓形成最为重要.而血小板在血栓形成中的作用举足轻重。因此,ACS的治疗关键是抗血小板治疗。研究表明,在糖尿病(DM)病人支架放置血管成形术的成功率常常与非DM病人相似,短期疗效好。但再狭窄率为19 %,高于所观察的非DM患者的9 %[1] 。血栓负荷增加和支架内再狭窄是合并DM患者的主要问题,对富含血栓的冠状动脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性。血小板糖蛋白II b/ III a(GP II b/ IIIa)受体拮抗剂是通过抑制血小板聚集的最终共同通路发挥抗血小板作用,其作用更彻底、更完全,可以提供最有效的抗血小板作用,预计将会减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞,有助于DM合并ACS患者真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注。本研究旨在探讨DM并 ACS病人经皮冠状动脉介入术(PCI)在应用阿司匹林及氯吡格雷、他汀类药及伊诺肝素钠基础上,术中和术后加用国产血小板GPII b/III a 受体拮抗药替罗非班的有效性和安全性。
       
    Ⅰ资料与方法
    1.1一般资料:
        1.1.1研究对象:回顾分析2008年8月-2010年8月在我院住院行PCI的合并DM的ACS患者160例,平均分为常规治疗组和替罗非班组, 常规治疗组为常规使用阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素抗血小板及抗凝治疗。替罗非班组为在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上于PCI术中和术后加用血小板GPIIb/IIIa 受体拮抗药替罗非班。
        1.2入选标准:行PCI的ACS合并DM患者;年龄24岁--79岁,性别不限;签署知情同意书。
        1.3排除:过去10d应用口服抗凝药且血浆凝血酶原时间国际标准化比值(INR)>1.5,或计划住院期间应用口服抗凝药;在随机分组前半年内缺血性脑卒中手术及外伤史;有使用替罗非班药物过敏史;活动性出血或出血高危(如接受纤溶治疗及其他被证实有抗血小板聚集作用的中药的患者,慢性肾功能不全、严重肝功能不全、消化性溃疡);未控制的高血压(舒张压≥120mmng或收缩压≥180mmhg);血小板减少,<100×109/L。
    1.2方法
        1.2.1临床资料:(1)一般资料:记录入选患者的人口学资料、临床特征、实验室检查、冠状动脉造影(CAG)和血运重建情况以及主要不良心血管事件(MACE)。人口学资料主要包括性别、年龄、身高、体重等。临床特征主要包括病史、诊断等,其中病史主要包括DM、高血压、既往心肌梗塞病史以及吸烟史等;(2) ACS诊断标准参照《2007年ACC/AHA冠心病诊断分型指南》分为ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定型心绞痛(UAP)。DM诊断标准参照《2009年7月中国糖尿病协会糖尿病诊断和分类标准》,定义为具有糖尿病症状,空腹血糖超过 7.0 mmol/L 或葡萄糖耐量试验 2 h 血糖超过 11.1 mmol/L,和(或)已确诊糖尿病并经治疗者。实验室检查包括各项生化指标检测及超声心动图等检查结果;(3)均行CAG,记录血管病变支数,出现下列情况列入本研究中:CAG发现冠脉内有较大的血栓负荷;经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后或/和支架植入后出现的血栓负荷仍较大,在冠脉主要狭窄性病变解除后5min内血栓不能消失者列入本研究。所有病例血栓积分均≥2分(0分:无血栓;1分:管腔显影模糊;2分:有明确的血栓,但长度<1/2血管直径;3分:有明确的血栓,长度为0.5-2倍血管直径;4分:有明确的血栓,长度为>2倍血管直径)。
        1.2.2研究方法:(1)术前处理(一般治疗):两组患者入院后均常规立即给予口服阿司匹林300mg,氯吡格雷300mg, 3d后改为阿司匹林100mg,氯吡格雷75mg。依诺肝素钠皮下注射 0.1mg/kg,持续使用至出院时。按照冠心病二级预防给予合并应用β受体阻滞剂、阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等;(2)术中处理:导丝通过病变后,替罗非班组冠状动脉内注射替罗非班(12.5mg:5ml),负荷量10μg/kg,5min内推完,继而0.15μg/(kg·min)剂量持续静脉泵入。于给药后30min进行造影,观察血栓是否消退,并重新进行冠脉内血栓积分评分。术后30minCAG示残余狭窄<10%,TIMI血流3级视为手术成功;(3)术后处理:替罗非班组在常规治疗基础上术后继续替罗非班0.15μg//kg·min剂量持续静脉泵入36--48h,如出现皮下出血或是其他出血倾向时可减半量输入。监测病人的活化部分凝血活酶时间(APTT)始终在治疗前的1.5-2.5倍之间。
        1.2.3术后观察:术后24h及180天的MACE发生情况 ,包括死亡(心源性及非心源性),致命死性或非致死性心肌梗塞,再次血运重建(冠状动脉旁路移植术或再次冠脉内支架植入术)。
        1.2.4安全性评估:(1)胃肠道反应:如腹痛、消化不良、腹泻、恶心等;(2)出血并发症,出血分级标准:严重出血包括:颅内出血,血红蛋白降低>5g;轻度出血:与治疗前相比血红蛋白下降3~5g,皮肤粘膜出血,如牙龈出血、鼻出血、咯血、呕血或黑便、肉眼血尿;(3)血小板减少:定义为血小板计数< 60×109/L。
    1.3 随访
        为保证数据的准确性,所有患者随访由心内科医生完成,随访数据填入统一表格,并由专人输入计算机数据库。 记录患者一般临床情况、MACE。随访期间继续使用冠心病二级预防药物。随访中再发心肌梗塞定义有临床症状及心肌酶水平增加2倍以上或肌钙蛋白水平明显增高,心电图出现心肌梗塞的动态演变。再次血运重建为住院期间靶病变的再次球囊扩张或PCI,冠状动脉旁路移植术。
    1.4统计学处理
        所有统计学处理应用SPSS13.0统计软件分析。正态分布资料用均数±标准差(±s)表示,计量资料多组间比较用方差分析。计数资料用卡方检验;采用双侧检验,P<0.05为差异有显著性。

    2 结  果
    2.1 一般临床情况:
       两组入选患者的年龄、血脂、血压、左室射血分数(LVEF)、诊断等临床特征无显著性差异(P>0.05)。见表1。
        

    表1 两组间一般临床特征基线比较

    特征

    常规治疗组(80例)

    替罗非班组(80例)

    P值

    男性n(%)

    56(70.0) 

    58(72.5) 

    0.654 

    体重指数(Kg/m2)

     25.76±3.43

     25.81±3.40

    0.984

    年龄 (岁)

     60.49±8.28

     61.11±7.98

    0.539

    糖尿病病史(年)

     7.24±3.08

     7.37±3.21

    0.864

    收缩压(mmHg)

     134.09±24.67

     133.82±20.4

    0.349

    舒张压(mmHg)

     78.15±13.59

     78.77±11.21

    0.822

    左室射血分数(%)

    57.00±11.86

     58.60±11.80

    0.784

    高血压n(%)

     66(82.7)

     61(76.6)

    0.562

    STEMIn(%)

     13(16.3)

     12(15.0)

    0.329

    NSTEMIn(%)

     26(32.5)

     28(35.0)

    0.433

    UAPn(%)

     41(51.2)

     40(50.0)

    0.512

     注:STEMI:ST段抬高型心肌梗塞;NSTEMI:非 ST段抬高型心肌梗塞;UAP:不稳定型心绞痛。

     

    两组患者入院时生化指标无显著性差异(P>0.05)。见表2。

    表2  两组入院时生化指标比较(±s)

    特征

    常规治疗组(80例)

    盐酸替罗非班组(80例)

    P值

    血红蛋白(g/L)

     125.01±22.78

     128.26±21.58

     0.246

    血小板(109/L)

     175.02±20.87

     176.03±21.97

     0.563

    白细胞(109/L)

     7.34±3.08

     7.87±2.71

     0.312

     糖化血红蛋白(%)

     6.84±2.06

     7.00±2.05

     0.493

     肌酐(mg/dL)

     2.06±0.95

     1.29±0.17

     0.879

     总胆固醇(mg/dL)

     182.25±45.28

     184.63±42.86

     0.653

     甘油三酯(mg/dL)

     194.63±155.58

     167.88±96.54

     0.821

     LDL-C(mg/dL)

     101.46±34.41

     106.90±32.99

     0.843

     HDL-C(mg/dL)

     40.43±9.11

     40.48±9.67

     0.216

     空腹血糖(mmol/dL)

     9.1±1.8

     8.8±2.1

    0.426

    注:LDL-C:低密度脂蛋白-胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇


    2.2 两组冠脉造影和PCI结果;
        CAG及PCI 术情况显示,两组患者梗塞相关动脉及病变血管支数,血栓积分无显著性差异(P>0.05)。见表3。

    表3   两组冠状动脉造影及介入情况比较

    特征

    常规治疗组(80例)

    罗非班组(80例)

    P值

    左前降支n(%)

    48(60) 

    51(63.75) 

    0.522 

              狭窄相关动脉

    左回旋支n(%)

    12(15) 

    11(13.75) 

    0.263 

    右冠状动脉n(%)

    20(25) 

    24(30) 

    0.437 

    左前降支n(%)

    42(52.5) 

    44(55) 

    0.513 

              病变血管(支)

    左回旋支n(%)

    28(35) 

    29(36) 

    0.379 

    右冠状动脉n(%)

    10(12.5) 

    7(8.75) 

    0.266 

    血管直径(mm)

    2.88±0.37 

    2.86±0.38 

    0.343 

    支架长度 (mm)

    25.03±7.24 

    2.26±6.24 

    0.263 

    支架数目 (支)

    2.30±1.52 

    2.28±1.34 

    0.492 

    支架扩张压力(atm)

    13.29±3.04 

    14.02±3.22 

    0.659 

    血栓积分

    2.2±1.6 

    2.6±2.2* 

    0.663 


       
    2.3 两组MACE比较
        替罗非班组24 h及30 d的MACE发生率明显低于常规治疗组(24 h:5.0%:27.5%,P=0.023;  30d:2.5%:22.5%,P=0.036)。在30 d至180d的随访中两组患者的MACE发生率无显著性差异(P=0.672)。见表4。

    表4      两组患者24h及30d,180dMACE表

    项目

    常规治疗组(80例)

    盐酸替罗非班组(80例)

    P值

             24h

    MACE(%)

     27.5

    5.0 * 

    0.023 

    死亡

     0

     0

     

    心梗

     2

     0

     

    心绞痛

     20

     4

     

             30d

    MACE(%)

     22.5

     2.5 *

    0.036 

    死亡

     0

     0

     

    心梗

     0

     0

     

    心绞痛

     18

     3

     

             180d

    MACE(%)

     10.0

     7.5 *

     0.672

    死亡

     0

     0

     

    心梗

     3

     0

     

    心绞痛

     5

     6

     

     

    2.4 两组出血不良反应比较:
        两组患者均无出血性脑卒中及其他严重出血并发症,无血小板减少症发生,(P均>0.05)。见表5。

    表5  两组患者不良反应比较

    特征

    常规治疗组(80例)

    盐酸替罗非班组(80例)

    P值

    出血性卒中

    0

    0

     

    严重胃肠道出血

    0

    0

     

    血小板减少

    0

    0

     

    牙龈出血

    0

    1

    0.320

    皮下出血及血肿

    2

    3

    0.376

    术后血小板计数(×109/L)

    21.8士11.3

    24.6士12.2

    0.639

     

    3 讨  论
        DM合并ACS的发病基础为:在冠状动脉粥样硬化的基础上,不稳定斑块发生破裂导致冠状动脉发生闭塞性或非闭塞性血栓。因此,患者在进行冠状动脉血运重建术中及术后极易出现无复流[2-3]及支架内血栓[4]等并发症,严重者可导致患者死亡,DM病人PCI术后支架内血栓形成的可能机制有多种,其中DM患者存在血小板功能异常,血小板的聚集性和粘附性增强起主要作用[5-7]。DM患者血小板体积增大,其表面的GPII b/III a受体密度增多,凝血功能也进一步增强,血小板通过GPII b/III a受体引起的聚集可导致阻塞性血小板群,从而形成阻塞性血栓。DM患者的血小板功能非常脆弱,在内皮受损处易被激活,同时内皮层的抗凝功能降低,冠脉内高凝状态的内环境大大地增加了血管内血栓形成的机会,而DM引致的血管内皮代谢及功能的异常容易导致血管痉挛及冠脉内血栓形成,因此,DM合并ACS患者的PCI 冠脉内血栓的处理直接影响病人手术的成功率和预后,在介入术中进行的球囊扩张和支架置入可以消除血管腔的狭窄、恢复血流,有助于血栓的清除,但是,部分病人在恢复有效血流后血栓仍然存在,甚至增加。
        目前临床常用的抗血小板药物阿司匹林,氯吡格雷,只能分别阻断血小板活化过程中的一条途径,而血小板膜GPII b/III a受体阻滞剂则可阻断血小板聚集的最终通路,防止血小板血栓形成,从而减少缺血性终点事件的发生。替罗非班是目前作用最快、选择性最高的血小板抑制剂。它属于一种合成的、短效的、高选择性的非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂,其作用环节在血小板聚集的最后共同通路:通过RGD(精氨酸一甘氨酸一门冬氨酸)序列占据血小板GPIIb/IIIa的交连位点,竞争性抑制纤维蛋白原或血管假血友病相关因子介导的血小板聚集。它可以快速起效,停药后4~10h血小板的活性快速逆转,因此适合多次反复给药,并且对血小板GP IIb/IIIa受体有较高的特异性[6]。多项临床研究[1,7]均证实替罗非班抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集,包括二磷酸腺苷(ADP)、胶原、肾上腺素及凝血酶。从而具有预防冠脉内血栓形成的作用。 自替罗非班问世以来, 国内、外已陆续有临床应用报道 [8-12] ,但国内盐酸替罗非班应用的报道不多。国外大规模、随机、双盲对照临床试验证明在ACS标准治疗(阿司匹林和肝素合用)的基础上,加用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集,防止血小板血栓的形成,从而有效减少PCI病人术中血栓的形成[11-18]。国际上已通过3个大规模、多中心、随机、双盲、对照的临床试验[缺血综合征血小板受体抑制研究(PRISM)、不稳定的缺血性综合征病人血小板受体抑制剂的应用(PRISM-PLUS)、替罗非班对转归和再狭窄的有效性研究(RESTORE)],证明替罗非班能明显降低患者死亡、心肌梗塞、靶血管重建术、顽固性心肌缺血等不良心血管事件的发生,并安全有效[5]。然而,关于血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中 应用问题一直存在争议。在目前普遍使用阿司匹林+氯吡格雷+肝素(包括低分子肝素) 治疗ACS患者行PCI术的基础上再联合使用此药是否有益并无循证医学的证据。
        本研究中替罗非班组24 h及30d的MACE发生率明显低于常规治疗组(24 h:5.0%∶27.5%,P=0.023; 30 d:2.5%∶22.5%,P=0.036),显示替罗非班组术后30d内有较少的MACE发生率,提示其可能减少急性和亚急性支架内血栓的形成,从而改善临床预后。替罗非班的主要不良反应是出血和血小板减少,其潜在出血并发症仍是广大临床医生所关注的重点。特别当与其他抗血小板或抗凝药物联合应用时,本研究两组患者均无出血性脑卒中及其他严重出血并发症,无血小板减少症发生。故替罗非班治疗ACS合并DM患者虽有增加轻度出血的趋势,但患者仍可以从其减少心肌缺血中明显受益,所以应用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂是安全可行的。高龄和肾功能不全是应用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂易引发出血的两个独立危险因素,本研究中入选对象为平均年龄(60士14.7)岁,并去除了肾功能不全的患者,这可能是未出现严重出血的原因。另外,两组患者术后180dMACE无明显差异,可能与样本量较小及观察时间短有关,这仍需要进一步的研究。
        由于本研究所选用的人群年龄段跨度较大,样本量较小,可能会影响研究结果的分析,还需要大样本的临床观察,并且分别选择不同类型的患者进行随访,以进一步了解盐酸替罗非班在ACS合并DM患者PCI 中的有效性及安全性。
    参考文献
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    注:本文发表于《心血管康复医学杂志》2011年6月第20卷第3期